Roactemra.no

Anemi er vanlig ved RA. Livstidsprevalens for Hb < 11 g/dl ved RA er beregnet til 20% hos menn og 33% hos kvinner (1). Årlig insidens er beregnet til nesten 8% (1). Anemi ved RA kan i hovedsak klassifiseres som ”anemia of chronic disease” (ACD) eller ”anemia of inflammation” (AI), selv om jernmangel pga. gastrointestinalt blodtap også kan medvirke.

Ved kronisk inflammasjon vil økt mengde proinflammatoriske cytokiner medvirke til jernmangel og ineffektiv erytropoese via forskjellige mekanismer. Eksperimentelle studier har f.eks. vist at TNF-α medvirker til ineffektiv erytropoese ved å indusere apoptose av erytroide progenitorceller i beinmargen (2). TNF- α kan også hemme erytropoetinsyntesen i nyrene. TNF-hemmere kan hemme denne mekanismen og bedre erytropoesen (2).

Jernmetabolismen består imidlertid i hovedsak av ”resirkulert jern” fra destruerte erytrocytter. Makrofagene i det reticuloendotheliale system tar opp jernet som lagres bundet til ferritin. Jernet overføres så videre til transportproteinet transferrin i plasma, som leverer til erytropoesen i beinmargen igjen. Kun en liten andel av jern tilføres ved gastrointestinal absorpsjon fra maten eller ved frigjøring fra hepatocyttene (3). Mengden ekstracellulært ferritin er under normale forhold proporsjonal med mengden intracellulært. Ved ordinær jernmangelanemi er derfor serum-ferritin lavt. Ved inflammatorisk betinget anemi er derimot serum-ferritin normalt eller høyt som uttrykk for økt inflammasjonsindusert ferritinsyntese i levercellene og høyt jerninnhold i makrofager (3).

I løpet av de senere år har peptidhormonet hepcidin blitt identifisert som den viktigste årsak til inflammasjonsbetinget jernmangel. Hepcidin produseres i lever og regulerer både frigjøring av jern fra makrofager og intestinal jernabsorpsjon (4). Under normale forhold vil hepcidinsyntesen nedreguleres når jernnivå i plasma er lavt. Ved lavt hepcidinnivå øker både frigjøring av jern fra makrofager og tilførsel av jern via intestinal absorpsjon (5). Når jernnivå i plasma øker vil hepcidinsyntesen øke, og dermed reduseres jernfrigjøring og intestinal absorpsjon (figur 1). Et eksempel på hepcidins betydning for jernnivået er primær hemokromatose, en sykdom som bl.a. karakteriseres ved svært høye jernnivåer, foreligger det mutasjon i genet for hepcidin som gjør dette uvirksomt, og som dermed fører til uregulert absorpsjon og frigjøring av jern til plasma (4).

Figur 1. Økt IL-6 stimulerer hepatocyttene til økt hepcidin-syntese. Økt hepcidin medfører sekvestering av jern i makrofager og enterocytter, og derav redusert hemoglobinsyntese (figur basert på ref. 4 og 5).

Ferroportin er et membranprotein og utgjør den eneste kjente transportkanalen for jern ut av makrofager og enterocytter (5). Hepcidin bindes til ferroportin, som internaliseres og degraderes (5). Dermed blokkeres frigjøringen av intracellulært jern. Siden hepcidin er et akuttfaseprotein vil hepcidinsyntesen øke ved inflammasjon. Økte mengder ferroportin vil da degraderes, og sekvestering av jern i makrofagene og enterocyttene  blir resultatet (3). Resultatet blir lite jern til erytropoesen til tross for at jernlagrene er fulle. 

Hos pasienter med RA er det påvist positiv korrelasjon mellom hepcidin og CRP-nivå og DAS28, og invers korrelasjon mellom hepcidin og Hb-nivået (6).  Interleukin 6 (IL-6) er et proinflammatorisk cytokin og er den essensielle induktor for syntese av akuttfaseproteiner som CRP og hepcidin (7,8). Det er vist at IL-6, i motsetning til IL-1 eller TNF-α, induserer økt hepcidinsyntese (8).  RoACTEMRA blokkerer IL-6-reseptorene (IL-6R) og fører allerede etter første dose til fall av både CRP og hepcidin (9-13). Den etterfølgende økning av Hb og serum-jern bekrefter at RoACTEMRA via blokkering av IL-6R bedrer inflammasjonsbetinget anemi (9-13).

Referanser:

1. Wolfe F, Michaud K. J Rheumatol 2006;33:1516-22
2. Papadaki H, et al. Blood 2002;100:474-82
3. Ganz T,  Nemeth E. Sem Hematol 2009;46:387-93
4. Borch-Iohnsen B, et al. Tidsskr Nor Legeforen 2009;129:858-62
5. Jayaranee S, et al. Pathology 2009;41:178-82
6. Demirag M, et al. Inter Med 2009;48:421-6
7. Nishimoto N, et al. Blood 2008;112:3959-64
8. Nemeth E, et al. Blood 2003;101:2461-3
9. Soken-Nakazawa J, et al. Blood 2010; DOI 10.1182/blood-2010-03-271791

10. Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96
11. Genovese M, et al. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80
12. Smolen J, et al. Lancet 2008;371:987-97
13. Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23