skip to the content

Om roACTEMRA og CRP

20/09/2010

RoACTEMRA og CRP

C-reaktivt protein (CRP) er et normalt plasmaprotein tilhørende pentraxin-familien (1). Evolusjonsmessig er CRP meget gammelt, og oppstod før det spesifikke immunforsvar (1).

CRP er sammen med serum amyloid P (SAP) et av flere akuttfaseproteiner som syntetiseres i hepatocyttene. Denne syntesen induseres av proinflammatoriske cytokiner, deriblant IL-6, IL-1 og TNF-α (2). IL-6 er den sterkeste induktor for CRP-syntesen (1,2), mens IL-1 forsterker denne effekten (1). Ved infeksjon/inflammasjon øker IL-6, og ved binding til IL-6-reseptor (IL-6R) aktiveres intracellulær signalering via JAK/STAT (JAnus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription), som induserer gentranskripsjon i cellekjernen med etterfølgende CRP-syntese (3).

CRP utgjør en del av det uspesifikke forsvar ved infeksjon/inflammasjon (figur 1). CRP bidrar til eliminering av fremmed antigen (f.eks. en bakterie) ved opsonisering, aktiverer klassisk komplementkaskade og induserer økt utskillelse av proinflammatoriske cytokiner, f.eks. IL-1 og TNF- α ved positiv feedback (4,5).

Figur 1. En forenklet, skjematisk oversikt over immunsystemet

Alle cellemembraner inneholder fosfokolin. CRP bindes calciumavhengig til fosfokolin-holdige ligander i cellemembraner og til enkelte lipoproteiner i plasma (6). Det er holdepunkter for at CRP transporteres aktivt inn til cellekjernen og der bindes til kromatin og snRNP (small nuclear ribonucleoproteins) (4). Ved SLE er snRNP et antigen som induserer autoimmun respons(4).  CRPs binding til kjerneantigener kan således bidra til å forhindre presentasjon av nukleære antigener ved SLE (1).

CRP-syntesen i levercellene stimuleres først og fremst av IL-6 (1,2). Sekresjon av CRP begynner i løpet av 4-6 timer, dobles hver 8. time og når maksimum etter 36-50 timer. Etter bortfall av stimulus faller CRP raskt, og har halveringstid på 19 timer (7).

IL-6, inflammasjon og CRP
IL-6 og andre proinflammatoriske cytokiner, som IL-1, TNF-α, IFN-g og TGF, produseres hovedsakelig i monocytter og makrofager (8). Ved infeksjon eller inflammasjon, f.eks. RA, øker syntese og utskillelse av disse cytokiner (8). Av disse er IL-6 den essensielle stimulator for CRP-syntese i levercellene(figur 2a) (9).

Figur 2a. Inflammasjon og stimulering av CRP-syntese

IL-6 blokkade og hemming av CRP

Blokkering av IL-6-reseptorene (IL-6R) med RoACTEMRA fører til normalisering av CRP ved at det essensielle IL-6-stimulus for CRP-syntesen bortfaller så lenge det finnes fritt RoACTEMRA i plasma (9). Proinflammatoriske cytokiner og CRP har en gjensidig interaksjon, slik at redusert CRP forårsaket av IL-6R-blokkade i neste omgang medfører redusert sekresjon av IL-1, TNF-α, INF-g og TGF (figur 2b) (5).  

Figur 2b. IL-6 blokkade og hemming av CRP-syntese

Hemming av CRP-syntesen fører til

  • redusert CRP-indusert opsonisering, makrofagaktivering og fagocytose (4)
  • redusert CRP-indusert komplementaktivering (4)
 

Dette betyr hemmet uspesifikt infeksjonsrespons (økt infeksjonsrisiko).

Hemming av CRP-syntesen fører også til 

  • redusert CRP-indusert syntese og sekresjon av proinflammatoriske cytokiner, bl.a. IL-1, TNF-α, INF-g og TGF (5)
  • redusert presentasjon av antigen for det adaptive immunforsvar (2)
 

Dette betyr hemmet immunrespons (mindre revmatoid aktivitet).

RoACTEMRA og CRP

RoACTEMRA er det første og eneste biologiske legemiddel til bruk ved RA som blokkerer IL-6 reseptorene (10). IL-6R-blokkering fører til fall i CRP-nivå allerede etter første dose (10-13). I de kliniske fase III-studiene med RoACTEMRA så man at CRP i gjennomsnitt ble normalisert i løpet av få uker, og ble liggende i normalområdet i det videre studieforløpet (figur 3) (10-13).

Disse studiene viste reduksjon av CRP på 93 - 96 % ved hhv. mono- og kombinasjonsterapi, mot CRP-fall på 12 - 20 % ved MTX-behandling (10-13). CRP er en indikator på inflammatorisk aktivitet. Enkelte studier tyder på at radiografisk non-progresjon hos RA-pasienter kan korreleres til deres CRP-fall (14), mens andre studier ikke finner denne korrelasjonen(15).  

Figur 3. Fall i CRP ved behandling med RoACTEMRA

RoACTEMRA, CRP og infeksjoner

I fase III studiene med RoACEMRA ved RA oppstod alvorlig infeksjon hos 1,4 - 4,6 % av pasientene, mot 0,7 - 3,1 % i placebo/DMARD populasjonen (10-13). Ved oppfølging av over 4000 studiepasienter i inntil 2,4 år ble alvorlig infeksjon registrert hos 4,7 % i RoACTEMRA-gruppen mot 3,4 % i kontrollgruppen (16). Infeksjonsraten var stabil gjennom hele oppfølgings-perioden (16).

Fra tidligere er det kjent at biologisk behandling generelt ved RA gir økt risiko for infeksjoner. Publiserte registerstudier for TNF-hemmere viser infeksjonsrate på 5,6 - 6,4 % (17-18). Data fra RoACTEMRA-behandlete pasienter tyder således ikke på høyere forekomst av alvorlige infeksjoner enn andre biologiske legemidler, til tross for normalisering av CRP.

RoACTEMRAs hemming av CRP-syntesen gjør at dette parameter ikke er pålitelig ved evaluering av mistenkt infeksjon. Det er ikke gjort systematiske studier på hvordan CRP-nivået endres ved infeksjoner under samtidig RoACTEMRA-behandling. Publiserte kasuistikker tyder på at CRP øker ved alvorlige infeksjoner, men med forsinket respons (19). Ved lette inflammatoriske stimuli synes ikke CRP å øke (20).

Ved mistanke om infeksjon hos en pasient som får RoACTEMRA må andre parametere tillegges større betydning. Leukocyttøkning blir ikke hemmet i samme grad som CRP (19-20). Radiografiske funn, f.eks. ved pneumoni, vil også kunne være til hjelp (19). Procalcitonin (PCT) er ikke forhøyet hos friske, og har kun beskjeden stigning ved virale infeksjoner, lokale bakterielle infeksjoner eller cancer (21). PCT stiger betydelig ved systemiske bakterielle, parasittære og fungale infeksjoner hos ikke-revmatologiske pasienter, og har høyere sensitivitet og spesifisitet enn CRP (21). Ved RA er imidlertid sensitiviteten dårlig, selv om spesifisiteten er bedre (22). Det betyr at normal PCT ikke utelukker infeksjon, mens forhøyet PCT er en god indikator på systemisk infeksjon. Det er generelt viktig å ha lavere terskel for undersøkelse ved mistanke om infeksjon hos pasienter som får biologisk behandling ved RA enn for pasienter generelt.

Litteratur

  1. Peisajovich A, et al. Exp Rev Clin Immunol 2008;4:379-90
  2. Clos TW du, Mold C. Immunol Research 2004 ;30 :261-77
  3. Heinrich P, et al. Biochem. J. 2003;374:1–20
  4. Marnell L, et al. Clin Immunol 2005;117:104-11
  5. Rochemonteix BG, et al. J Leukocyte Biol 1993;53:439-45
  6. Thompson D, et al. Structure 1999;7:169-77
  7. Póvoa P Intensive Care Med 2002;28:235-43
  8. Gabay C, Kushner I. NEJM 1999;340:448-54
  9. Nishimoto N, et al. Blood 2008;112:3959-64
  10. Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96
  11. Genovese M, et al. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80
  12. Smolen J, et al. Lancet 2008;371:987-97
  13. Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23
  14. Gathon J, et al. NEJM 2000;343:1586-93
  15. Smolen J et al. Arthritis Rheum 2005;52;1020-30
  16. Vollenhoven R, et al. Arthritis Rheum 2009;60 [suppl]:S731
  17. Dixon W, et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-2904
  18. Listing J, et al. Arthritis Rheum 2005;52:3403-12
  19. Fujiwara H, et al. Mod Rheumatol 2009;19:64-8
  20. Hirai M, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:654-7
  21. Buhaescu I, et al. Semin Arthritis Rheum 2010 doi:10.1016/jsemarthrit.2009.10.004
  22. Tamaki K, et al. J Rheumatol 2008;35:114-9